年全球销量前10名的药物，有7个是生物药。当前最热的新靶点如PD1、PD-L1等基本是生物药。国内有一些有实力的药企纷纷转投生物药，小分子药物日渐没落？我们已经进入生物制药的时代？大分子，小分子，这到底是谁的时代？
同写意论坛第53期活动中，报告嘉宾就这一疑问，和化学反应及工艺在药物开发中的作用相关问题与参会代表作一讨论。
讨论嘉宾：张绪穆博士、孙勇奎博士、李君宁博士、张霁博士、秦勇博士、汤文军博士、周伟澄博士、肖毅博士、张万斌博士、车大庆博士、马亚平博士、尹京军博士、周永贵博士、张兆军博士等。
化学反应和工艺对于新药和仿制药各有什么样的意义？
药品专利到期之后，仿制药申报的竞争是激烈的，这时候，化学工艺要跟上仿制药申报的步调，保证仿制药的效果，所以，能够影响仿制药竞争格局的还是化学工艺。一方面是如何做出这个工艺；另一方面是如何更低成本、更高效地优化该生产工艺。这中间涉及很多工作。诺华心衰药Entresto（LCZ）最开始用于降血压。当时，诺华希望我们来帮助降低生产成本，虽然过程很麻烦，但我们达到了目的。所以，化学反应及工艺对于企业创新技术能力的提高是非常重要的。仿制药的竞争耗费了大量的时间和精力。而我国原料药及化学工艺非常成熟，我们应该把眼光放得更远一点，在创新层面多花点时间和精力，形成自己的技术优势，使得国外大公司愿意与我们合作，甚至将中国的市场交给我们。中国化学反应和工艺最近十年的发展得到了世界同行的认可，需要进一步探讨的是我们的化学如何走向绿色。虽然中国的原料非常好，但我们把中间品很便宜地卖给印度人，让印度制剂企业挣了钱。我们需要去反思如何将化学的价值最大化。化学是制药最前端的部分，国内的同行，从研究单位到企业，应该与制剂、药理、毒理等技术领域进行合作，获得股权收益，而不是一锤子买卖。把技术变成一种股权投入，这个蛮有趣的。年左右，以药明康德为代表，国内的化学水平有较大提高，尤其在化学合成方面。最近五年，随着海归回国做创新药，创新药发展比较快。这些创新公司资金压力比较大，就会与CRO或CMO建立合作，把他们的投入作为新药上市之后一部分后期收益，确实有一些成功案例。做化学工艺应该为自己的工作感到自豪，不仅可以做出药治病救人，同时能够真正地做好环境效应。工艺化学对新药非常重要，是新药研发的主力军。对原料药的生产时间延迟一个月就是让整个新药研发延迟一个月。做化学工艺及反应不仅仅是为已知物质找出最佳的合成方案，还可能创造新的化学结构。从事化学工作，什么是你感到最自豪的？能够有一个反应以自己的名字命名，并广泛应用，为人们的健康谋福利。我们的药品帮助身边的亲朋好友免除了很多痛苦，这就是意义所在。我们企业做出来的产品能够为患者提供价值，推动整个社会的发展。在化学服务方面，价格透明，能够做的又好又多。我在公司最自豪的就是把新反应做出来，把放大的工艺做出来，将工艺应用到药物合成中。我觉得化学家的使命就是创造新物质和新工艺，包括用新办法合成旧物质。最自豪的还是培养更多的学生，他们不仅可以做教授，还能做产业。我最大的自豪就是认识物质，不断地打碎既成观念和枷锁，不断提升自身，不光在化学领域，还有统计学、前沿学科等等，这应该是我这一生不断追求的事情。我自己没有公司，也不是为某个公司工作的，我最大的自豪就是我们团队做出来的东西得到认可，推向市场的时候，能够被任何企业接受并应用。同时，我们的成果能够得到大家的尊重。另外，做仿制药要趁早，在原研药做Ⅲ期临床的时候就开始研究新的工艺。因为只有新工艺做好才能真正具有市场竞争力。上世纪九十年代艾滋病还无药可用，默沙东研发出治疗效果非常好的新药茚地那韦（Crixivan）。这个药合成非常复杂，但那时候有一种使命感，尽管没有加班费，我和我的同事都在拼命加班。研发新药不是容易事，能够对发明新药做出一点贡献，这是我觉得最自豪的。作为一名教授，培养人才，把自己的科研成果转化为产品，自己的文章能够上书架，我觉得是最幸福的事情。所以patent、paper、product、process都很重要，都要做好。有一天，在美国，在全世界，不仅仅是家用电器，药品也都是“madeinchina”将是我最自豪的事情。能够和大家一起前行，用最好、最绿色的方法做出最便宜、最可靠的药品，把中国制药推向世界是我的愿景。我的人生中有很多值得骄傲的事情，比如，成为恢复高考后第一批大学生，成为最早一批博士中的一员，在制药届赢得了名声、事业和财富，但是最骄傲的还是亲眼看到自己做的产品能够拯救别人的性命。原料药生产的垄断局面未来能不能被打破？原料药的信息能不能公开透明？第一，原料药企业所申报的种类是有法律依据的，所以你要找到合适的突破点；第二，中国在向美国FDA的监管靠拢，但即使中国实施了药用原辅材料登记备案文件（DrugsMasterFile，DMF）制度，也不是将一些敏感的信息公布出来，而是由原创企业或其他的企业提出相关的质量标准，你做的产品应该符合相关质量标准。在监管方面，也要考虑风险、用户、质量、验证、申报、评论等问题，所以，实际上这个过程比我们想象的要复杂一些。小分子药物日渐没落？我们已经进入生物制药的时代，大分子，小分子，这到底是谁的时代？因为大分子药很难被仿制，所以销售额会比较很高，但目前75%的疾病都是由小分子药物治疗的。所以无论是小分子还是大分子都是治疗疾病的工具。辩证地看，很多小分子的原材料都掌握在我们中国人手上，既然美国人开始着手大分子，小分子的世界就是留给我们的，是中国人的化学占领了小分子领域的高峰。实际上，药物跟生物学是息息相关的，不管是大分子、小分子，还是产品线，都跟靶点有关，大分子药物很难进入细胞内部的靶点，通常侵入的靶点都是细胞表面上的一些受体，比如PD1，而很多靶点都在细胞内部，所以，大分子最大的挑战是如何传输到细胞内部。小分子药物的独特之处在于可以进入细胞内靶点，其穿越人体血脑屏障（bloodbrainbarrier，BBB）相对更容易，在一些疾病的治疗中很有优势。小分子和大分子永远是互补的，它们在研发过程中途径、风险、成功率均不一样，但大分子和小分子都是前途无量的。今年就有一个小分子PD1药物在进行临床试验。针对那种面积比较大且平的蛋白质受体，小分子不太容易产生相互作用，大分子却容易一些。风湿性关节炎有各种各样的生物制药，阿达木单抗（adalimumab）是全世界销售量最高的，它的靶点是TNF-α，但有些人对这个药没有反应，这时候通过一些小分子与阿达木单抗形成互补，会产生更好的作用。比如甲氨蝶呤。为什么会出现大分子药物的比例越来越高的趋势呢？以前大家做小分子药物，现在都想占据大分子药物的市场主导地位，所以都花费了很多精力。但小分子药物依然是研究的方向，在一些非常有挑战性的疾病领域，比如老年痴呆和丙肝，小分子药物的开发是持续前进的。阿达木单抗（adalimumab）在治疗溃疡性结肠炎的时候，疗效只有20%，并且存在全身吸收的现象，会对免疫系统造成影响，长期使用会得肺炎，甚至是癌症。溃疡性结肠炎是发生在胃肠道的，既然是局部的疾病就应该开发针对局部的药物，不进行全身吸收就不会有副作用，实际上这个概念是从慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）得到的灵感，所以小分子也能做出大文章。如果针对一个靶点，大分子药物和小分子药物都可以选择，我愿意开发小分子，因为更省心。大分子不容易被仿制是因为法律还不够完善，法律一定会对此作出规定，小分子是和大分子互补的。开发小分子药物，在对靶点的处理上，可以借鉴大分子的开发新视野。同写意论坛第53期活动报告嘉宾
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